动物基因工程与种质创新团队利用猪模型揭示糖尿病胰腺内分泌和外分泌功能障碍的机制

作者：杨述林来源：动物基因工程与种质创新团队发布时间：2023-04-27

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中国农业科学院北京畜牧兽医研究所动物基因工程与种质创新团队利用已建立的代谢性疾病易感猪（PIGinH11），通过饮食诱导、临床评价及单细胞核转录组分析，揭示了糖尿病发生过程中胰腺内分泌和外分泌功能障碍的分子机制，为相关疾病治疗提供了潜在靶点，促进了PIGinH11猪的转化医学应用。相关成果发表在《国际分子科学杂志（International Journal of Molecular Sciences）》（IF=6.628）。

糖尿病是严重危害人类健康的重大代谢性疾病，其患者中90%以上为2型糖尿病，因该疾病受遗传因素和环境效应等多方面的影响，相关病理机制尚不完全清楚。胰腺内分泌功能障碍在疾病发生过程中起着决定性的作用，由此引起的组织内外分泌功能障碍可导致消化功能减退、胰腺炎和胰腺癌等系列疾病，而患者活检易造成急性胰腺炎，以及长期缺乏适宜的动物模型，限制了病理机制的解析和有效治疗措施的开发。

研究人员利用前期构建的代谢性疾病易感PIGinH11猪，经临床病理学评价及单细胞核转录组研究，通过与野生型个体比较，发现PIGinH11猪表现出血清胰岛素水平降低、胰腺脂肪沉积增加、炎症浸润、实质组织纤维化、双阳性细胞（同时具有消化酶酶原颗粒及胰岛素酶原或胰高血糖素酶原颗粒的细胞）发生、腺泡细胞及内分泌细胞内质网和线粒体损伤等病理特征。猪胰腺具有16个细胞亚群，各细胞集群Marker基因在猪与人间较为保守，且部分与内分泌细胞发育及功能相关的转录因子也在猪与人之间表达模式相似，亦具有物种间保守性。通过内分泌细胞与外分泌细胞的拟时序分析，发现腺泡-M和内分泌-U两细胞亚群处在外分泌和内分泌胰腺中间状态。细胞亚群内组间差异分析显示，PIGinH11组的β细胞表现出胰岛素产生和分泌减少，以及内质网应激等病理损伤特征，且与外分泌功能障碍临床患者一样，PIGinH11组腺泡细胞出现消化酶表达水平的降低及细胞器如线粒体及内质网的损伤。关键基因的功能分析显示，具有抑制硫氧还蛋白抗氧化能力的硫氧还蛋白结合蛋白（TXNIP）在腺泡中高丰度表达，该基因显著受血糖升高的调控，推测可能是内分泌细胞功能障碍导致外分泌功能障碍的机制之一。

PIGinH11猪胰腺损伤病理特征及内分泌和外分泌功能障碍的分子机制

该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和中国农业科学院科技创新工程等项目资助。彭焕祺为该文章的第一作者，王彦芳研究员和杨述林研究员为通讯作者。

原文链接：https://www.mdpi.com/1422-0067/24/9/7701